Avis de soutenance - doctorat - Valena KARAGHIANNIS

Le maintien des tissus en physioxie est vital, nécessitant des mécanismes d'adaptation dépendants de l'oxygène. La transactivation des voies d'adaptation à l'oxygène au sein des cellules repose sur la régulation du facteur inductible par l'hypoxie (HIF). La dégradation de HIF en présence d'oxygène est notamment régulée par la protéine VHL, codée par le gène suppresseur de tumeur von-Hippel Lindau. Des mutations héréditaires de ces deux acteurs principaux de la voie de l'hypoxie engendrent en fonction de l'impact fonctionnel de la mutation, un phénotype plus ou moins sévère. Afin d'améliorer le diagnostic et le suivi des patients, l'objectif de cette thèse est d'identifier les mécanismes moléculaires à l'origine des différents phénotypes et de quantifier la sévérité des dérégulations associées aux mutations. J'ai d'abord étudié des variants du gène HIF2A associés à la polyglobulie, avec ou sans développement de tumeurs, dans la plus grande cohorte de patients européens. Mes recherches ont permis d'identifier une région de HIF2A très intolérante aux mutations et de classer la pathogénicité des variants, grâce à la sensibilité d'un nouveau test fonctionnel rapporteur luciférase en temps réel mis en place au laboratoire. La deuxième partie de ma thèse s'est concentée sur l'étude de mutations du gène VHL, localisées à proximité, voir même situées sur le même nucléotide, engendrent deux types de pathologies : la polyglobulie ou le développement de tumeurs hypervascularisés au niveau de la rétine, du système nerveux central et des reins (maladie de VHL). J'ai étudié l'impact des variants sur deux mécanismes majeurs : l'épissage et la stabilité protéique. Mes recherches ont notamment permis d'approfondir les connaissances sur les mécanismes d'épissage du gène VHL en identifiant deux nouveaux partenaires de liaison à l'ARN (RBP), non décrits jusqu'à présent.