Santé : soutenez la recherche médicale pour des maladies rares et les cancers du rein héréditaires

Entretien avec Sophie Gad-Lapiteau, enseignante-chercheuse à l'EPHE - PSL, sur les prédispositions génétiques aux cancers du rein.

Quels sont les axes principaux de vos travaux de recherche ?

Notre Groupe de recherche intitulé « Cancer du Rein » de l’EPHE - PSL est intégré dans l'Unité CNRS 9019 "Intégrité du Génome et Cancers", située sur le campus de l'Institut Gustave Roussy à Villejuif (94). Nous réalisons des études génétiques sur les cancers du rein héréditaires (qui surviennent dans des familles).

Il a été montré que l'étude de maladies rares peut avoir des retombées pour des affections plus fréquentes. C'est le cas de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui prédispose les patients à développer des tumeurs bénignes et malignes dans différents organes, dont les reins. Cette affection est due à une mutation du gène VHL qui se transmet avec un risque de 50% entre parent malade et enfants, à chaque génération. Les études sur cette maladie et ce gène ont permis des découvertes majeures ayant eu un impact considérable pour la compréhension de certains cancers du rein sporadiques (qui surviennent dans la population générale), et le développement de nouvelles thérapies.

Nous cherchons à élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant aux cancers du rein qui surviennent chez les patients VHL et dans un contexte héréditaire. Nous travaillons également à l'identification et la caractérisation de nouveaux gènes de prédisposition à ces cancers dans les familles atteintes. Pour cela, nous sommes en étroite collaboration avec le réseau pour Cancers Rares PREDIR, dirigé par le Pr Stéphane Richard (labélisé par l’Institut National du Cancer), et les associations de patients (VHL France et ARTuR).

Quel impact pour la recherche et les patients ?

L’étude de cancers survenant dans des familles permet de décrypter les processus cellulaires qui sont souvent similaires dans les cancers plus fréquents. Cela conduit au développement de nouvelles molécules proposées dans les essais cliniques, puis utilisées en traitement de référence. Ainsi les cancers héréditaires servent de modèle pour mieux comprendre les cancers sporadiques et aident à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’ensemble des patients.

L’identification de l’anomalie génétique dans une famille, que ce soit le gène VHL ou un nouveau gène de prédisposition au cancer du rein, est cruciale. Elle permet d’expliquer pourquoi la maladie se transmet à chaque génération et un test génétique peut alors être proposé à l’ensemble des membres de la famille pour détecter la mutation. Les personnes non porteuses sont alors rassurées pour elles-mêmes et leurs enfants. En revanche, il est proposé aux personnes porteuses de la mutation familiale un suivi clinique adapté avec des examens d’imagerie pour surveiller la survenue ou l’évolution des tumeurs dans les reins. Cela permet l’anticipation de la chirurgie, traitement de référence à l’heure actuelle, les autres stratégies thérapeutiques n’étant que partiellement efficaces, mais le risque de développement de nouvelles tumeurs est très élevé, ce qui affecte la qualité de vie des patients. Il est donc indispensable de découvrir de nouvelles modalités de traitement.

Quels sont les enjeux et perspectives de votre projet de recherche ?

Nos études ont permis de mieux comprendre la maladie de von Hippel-Lindau par la mise en évidence d’un gradient de sévérité de cette affection en lien avec le type de mutations du gène VHL (Couvé et al., 2014), et la caractérisation des tumeurs du rein qui surviennent chez ces patients par comparaison aux cancers sporadiques (Gattolliat et al., 2018 ; Gad et al., 2021).

D’autre part, nous avons identifié de nouveaux gènes de prédisposition qui permettent d’expliquer pourquoi dans certaines familles les cancers du rein sont présents à chaque génération (Couvé* et al., 2015 ; Adolphe et al., 2021).

Nous poursuivons nos travaux afin d’une part, de décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires précoces qui surviennent dans le développement des cancers du rein (projet de thèse de Victoria Poillerat sous la co-direction de Sophie Couvé et moi-même). D’autre part, nous caractérisons d’un point de vue fonctionnel les nouveaux gènes récemment identifiés dans certaines familles (projet de Flore Renaud et son doctorant, Charlie Bories, et je collabore aussi avec le Pr Eamonn Maher à l’Université de Cambridge au Royaume-Uni).

Nous sommes convaincus que nos recherches permettront une meilleure compréhension des cancers du rein, héréditaires et sporadiques, un meilleur diagnostic, et la découverte de nouveaux traitements pour l’ensemble des patients.

Comment soutenir ce projet ?

Nos études de génétique fonctionnelle et de génomique sont longues et fastidieuses. Nous avons recours à des approches récentes et innovantes, ainsi qu’à des analyses bioinformatiques, mais qui sont très coûteuses.

Nous souhaitons aujourd’hui faire connaître la maladie de von Hippel-Lindau et les cancers du rein héréditaires pour soutenir les patients et leurs familles, et éviter ainsi l’errance diagnostique ; pour informer les médecins généralistes et spécialistes sur ces affections méconnues ; pour promouvoir la recherche sur ces maladies rares.

Nous lançons un appel vers un parrain ou une marraine qui nous aiderait à accroître la visibilité de notre Groupe de recherche grâce à son réseau.

Donateurs et mécènes, vous pouvez participer à nos recherches en nous soutenant financièrement. C'est primordial pour les patients et leurs familles, et les recherches sur ces maladies rares.

Contact : Sophie Gad-Lapiteau

Après un Magistère de Génétique, Sophie Gad-Lapiteau a réalisé un Doctorat en Génétique moléculaire sous la direction du Pr Dominique Stoppa-Lyonnet à l'Institut Curie sur le cancer du sein héréditaire. Recrutée en 2008 dans l'ex-laboratoire Génétique Oncologique EPHE dirigé par le Pr Stéphane Richard, elle a soutenu l'Habilitation à Diriger les Recherches à l'EPHE - PSL en 2019, qui portait sur l'étude des prédispositions génétiques aux cancers du rein héréditaires.

Pour plus d’informations

PREDIR (PREDIspositions aux tumeurs du Rein)
Intégrité du Génome et Cancers
UMR 9019
VHL France
ARTuR (Association pour la Recherche sur les Tumeurs du Rein)

Publications principales

(en gras les membres EPHE du groupe de recherche « Cancer du Rein »)

- Couvé S, Ladroue C, Laine E, Mahtouk K, Guégan J, Gad S, Le Jeune H, Le Gentil M, Nuel G, Kim WY, Lecomte B, Pagès JC, Collin C, Lasne F, Benusiglio PR, Bressac-de Paillerets B, Feunteun J, Lazar V, Gimenez-Roqueplo AP, Mazure NM, Dessen P, Tchertanov L, Mole DR, Kaelin W, Ratcliffe P, Richard S, Gardie B. Genetic evidence of a precisely tuned dysregulation in the hypoxia signaling pathway during oncogenesis. Cancer Res. 2014 Nov 15;74(22):6554-64.

- Couvé S*, Benusiglio PR*, Gilbert-Dussardier B, Deveaux S, Le Jeune H, Da Costa M, Fromont G, Memeteau F, Yacoub M, Coupier I, Leroux D, Méjean A, Escudier B, Giraud S, Gimenez-Roqueplo AP, Blondel C, Frouin E, Teh BT, Ferlicot S, Bressac-de Paillerets B, Richard S, Gad S. A germline mutation in PBRM1 predisposes to renal cell carcinoma. J Med Genet. 2015 Jun;52(6):426-30.

- Gattolliat CH, Couvé S, Meurice G, Oréar C, Droin N, Chiquet M, Ferlicot S, Verkarre V, Vasiliu V, Molinié V, Méjean A, Dessen P, Giraud S, Bressac-De-Paillerets B, Gardie B, Teh BT, Richard S, Gad S. Integrative analysis of dysregulated microRNAs and mRNAs in multiple recurrent synchronized renal tumors from patients with von Hippel-Lindau disease. Int J Oncol. 2018 Oct;53(4):1455-1468.

- Gad S, Le Teuff G, Nguyen B, Verkarre V, Duchatelle V, Molinié V, Possémé K, Grandon B, Da Costa M, Job B, Meurice G, Droin N, Méjean A, Couvé S, Renaud F, Gardie B, Teh BT, Richard S, Ferlicot S. Involvement of PBRM1 in VHL disease-associated clear cell renal cell carcinoma and its putative relationship with the HIF pathway. Oncol Lett. 2021 Dec;22(6):835.

- Adolphe F, Ferlicot S, Verkarre V, Possémé K, Couvé S, Garnier P, Droin N, Deloger M, Job B, Giraud S, Bressac-de Paillerets B, Gardie B, Richard S, Renaud F, Gad S. Germline mutation in the NBR1 gene involved in autophagy detected in a family with renal tumors. Cancer Genet. 2021 Nov;258-259:51-56.